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肠道菌群与过敏性疾病

2016-06-17

  郑跃杰 (中国医科大学深圳儿童医院内科,广东深圳 518026)

  【关键词】 肠道菌群;过敏性疾病

  【中图分类号】R593.1 【文献标识码】A

  近年有关过敏性疾病的流行病学调查、粪便菌群分析和临床研究提示,过敏性疾病的发生与发展与早期肠道菌群的紊乱有密切的关联性。

  1 过敏性疾病概述

  过敏性疾病(又称变态反应性疾病)被世界卫生组织(WHO)认为是当今世界性的重大卫生学问题。过敏性疾病主要包括变应性鼻炎、过敏性结膜炎、支气管哮喘、特应性皮炎、荨麻疹、变应性胃肠炎等I型变态反应性疾病。过敏性疾病是一全球性的健康问题,在世界各地均很常见,西方发达国家的发病率高于发展中国家,几乎达到流行的程度(40%),且发病率逐年增高,已受到全球的关注。过敏是一种动态发展的疾病,这个现象被称为过敏进程(Allergicmarch),婴幼儿以湿疹及胃肠道过敏为主,随年龄增长支气管哮喘、变应性鼻炎、过敏性结膜炎等占主要地位,约有1/5的儿童会面临这一进程。

  既往认为,过敏性疾病的发病主要为免疫异常,表现为机体对各种变应原的免疫应答向Th2型偏移(Thl/Th2平衡学说),Th2细胞分泌的IL23、IL24、IL25、IL213等增高,刺激B细胞产生IgE增多和嗜酸性粒细胞活化、增殖,释放各种促炎性介质及细胞因子,引起变态反应性慢性炎症。但近年发现,效应性Th1和Th2细胞受调节性T细胞的控制,Th1细胞不能有效抑制Th2细胞介导的炎症反应,而且Th1细胞因子也参与了免疫反应,因此目前认为调节性T细胞在其发病中可能起主要的作用。

  2 过敏性疾病流行病学(卫生学说)

  过敏性疾病的发病取决于遗传因素与环境因素,由于人类基因表型不可能在短时期内发生明显的变异,因此对近40年来过敏性疾病发病增加的原因研究,主要在环境因素。在很长的时间内,人们研究集中在哮喘和其他过敏性疾病形成的主要危险因素方面,如暴露于环境中鸡蛋牛奶制品、动物皮毛和尘螨等,并试图致力于通过避免接触这些物质来减少过敏反应的形成,降低过敏性疾病的发病。但可靠的研究并没有显示出预期结果,而且近十年期间暴露吸入过敏原机会的减少并没有阻止过敏性疾病发病的继续增加。相反一些前瞻性研究则表明,年幼期暴露过敏原虽然增加了暂时的致敏机会,但同时也诱导了免疫耐受的形成,可能是过敏性疾病的保护因素[1]。

  对过敏性疾病的流行病学研究发现,在感染高发地区(农村或与牲畜家禽接触较多)、多同胞家庭成长,或1岁以内早期入托的儿童,其过敏性疾病的发生率较低。据此提出了“卫生学说”,该学说认为,婴幼儿期接触一定的细菌、寄生虫、病毒等感染有利于抑制过敏性疾病的发生与发展,“同胞效应”、“早期入托效应”也是通过增加感染机会发挥作用[1,2]。有关年幼儿童感染性疾病对过敏形成的影响比较复杂。已明确呼吸道感染是婴幼儿喘息和气道阻塞的主要诱发因素之一,但其以后对哮喘和其他过敏性疾病的作用仍有争议,较为肯定的是呼吸道合胞病毒感染能够增加哮喘和其他过敏的危险性。一项研究表明,哮喘、过敏性鼻炎和特应性与弓形体、甲肝和幽门螺杆菌经粪口传播的食源性感染呈明显负相关,而与经基他途径(呼吸道)的感染如麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、巨细胞病毒和单纯胞疹病毒感染无关。作者认为发达国家过敏性鼻炎和哮喘的流行主要与粪口感染的减少,共生菌和致病菌对肠道相关淋巴组织(GALT)刺激改变有关[3]。

  “卫生学说”是解释近几十年来哮喘和其他过敏性疾病在全球范围内逐年增加的最主要最重要机制。胎儿及初生时免疫反应表现为Th2优势,随着生后暴露环境微生物刺激,免疫反应逐渐向Thl转化,达到Th1/Th2平衡。由于社会经济发展,公共及个人卫生状况改善,“过度卫生”的环境使年幼儿童暴露环境微生物感染机会减少,造成机体对过敏原的免疫应答仍向Th2偏移所致。近年越来越多的研究发现,微生物感染可能是通过影响调节性T细胞,以实现对Th1和Th2功能的调控。

  3 过敏性疾病肠道菌群变化

  近几十年来过敏性疾病发病的显著增加以及在不同国家的较大差异,和肠道菌群在婴幼儿免疫系统发育中的作用提示,与生活方式和(或)地域因素相关的肠道菌群差异可能是全球过敏性疾病发病增加不均一的主要原因。较多的横断面研究表明,在过敏性疾病的高发和低发地区,或同一地区的过敏性疾病儿童和正常儿童之间,其肠道菌群存在着明显差异。BJORKSTEN等对爱沙尼亚(低发地区29例)和瑞典(高发地区33例)2岁过敏性疾病及正常儿童大便菌群进行了研究,发现过敏性疾病儿童乳杆菌和双歧杆菌计数低,而需氧菌如大肠杆菌和金黄色葡萄球菌比例及计数增高,爱沙尼亚儿童中产乳酸杆菌较瑞典儿童更常见[4]。BOTTCHER等通过检测13个月过敏性疾病(25例)及正常(47例)婴儿大便中菌群相关代谢产物特征(MACS),发现过敏性疾病婴儿粪便中丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸和戊酸水平降低,而与艰难梭菌相关的异己酸明显增高,提示过敏性疾病及正常婴儿肠道菌群及其代谢存在差异[5]。ALM研究了69例来自人智学(源于神秘信仰,anthioposophic)生活方式家庭(特征为食用自然发酵的疏菜,在家中分娩,限制使用抗生素、退热药和疫苗)和59例来自普通家庭2岁以下儿童粪便菌群,发现从来未使用过抗生素的儿童粪便中的肠球菌和乳酸菌明显增高,母乳喂养和素食儿童肠球菌明显增高,在家庭中分娩出生的婴儿乳酸菌的多样性多于在医院出生者,作者认为生活方式是影响肠道菌群的一个重要因素,在人智学生活方式下成长的儿童,其肠道菌群的变化是这些家庭过敏性疾病发病率低的原因[6]。进一步的研究显示不同型别的双歧杆菌及其功能在过敏患儿和正常儿童中也存在着差异。OUWEHAND等发现过敏患儿(50例)粪便中双歧杆菌以成人型为特征(青春型双歧杆菌含量高),而正常婴儿以两歧双歧杆菌含量高为特征,自过敏患儿分离的双歧杆菌株对肠粘液的粘附力明显低于正常婴儿[7]。YOUNG等观察了新西兰Ghana(低发地区)和英国(高发地区)25~35天婴儿的大便中双歧杆菌,研究表明Ghana地区婴儿大便中均含有婴儿型双歧杆菌,而其他婴儿则不完全如此,并发现两歧双歧杆菌、长双歧杆菌和假小链双歧杆菌能诱导脐血树突状细胞表达CD83和产生IL210,诱导Th2免疫反应,而婴儿型双歧杆菌不具有此作用[8]。在过敏患儿与正常儿童中,肠道菌群组成的差异在不同的研究中可能不尽相同,但过敏患儿粪便中双歧杆菌数量减少或型别的差异这一结果在所有的研究中是一致的。

  以上横断面研究无法证实肠道菌群与过敏性疾病之间的因果关系。KALLIOMAKI等采用常规细菌培养,检测大便脂肪酸和定量荧光原位杂交3种技术,对76名过敏高危婴儿在生后3周及3个月时进行分析,发现1岁时29%(22/76)出现皮肤过敏原检测阳性,过敏和非过敏婴儿在3周时大便脂肪酸组成已存在明显差异,原位杂交显示过敏婴儿大便中梭菌较高,而双歧杆菌减少[9]。另一项前瞻性研究对24例爱沙尼亚(低发地区)和20例瑞典(高发地区)儿童进行了1年的菌群测定,分别于生后5~6天、1个月、3个月、6个月、12个月进行,发现在日后出现过敏的儿童中,其在新生儿期肠球菌减少,12个月内双歧杆菌减少,而在3个月时梭菌增高,6个月时金黄色葡萄球菌增高[10]。这两项研究均表明,在过敏性疾病出现症状之前,肠道菌群紊乱已经存在,而非继发现象。

  4 益生菌对过敏性疾病的临床防治研究

  益生菌是来源于肠道正常菌群的制剂,目前已有很多的研究表明益生菌对特应性皮炎治疗有效。至少有三项随机双盲对照(DBPC)临床实验证实服用益生菌制剂能够明显减轻伴或不伴对牛奶过敏的特应性皮炎的临床症状,并且显示活的益生菌有效,灭活制剂无效;对IgE致敏的特应性皮炎有效,而对非域致敏者无效[11~13]。

  两项研究证实围生期母亲及婴儿口服益生菌制剂能够预防过敏性疾病的发生。KIRJAVAINEN等采用随机双盲对照(DBPC)临床实验,研究对象为过敏性疾病高危(一级亲戚或配偶患特应性皮炎、过敏性鼻炎或哮喘)孕妇及其婴儿,在孕期给予母亲,生后给予婴儿口服鼠李糖乳杆菌(LGG)或安慰剂6个月,随访4年,观察婴儿过敏性疾病的发生情况。研究表明,2岁时预防组特应性皮炎的发生率为安慰剂组的一半(15/64例,31/68例),4岁时预防组特应性皮炎的发生率仍明显低于安慰剂组(14/53例,25/54例),首次证实母亲及婴儿早期口服益生菌能预防过敏性疾病的发生,并且这一作用能持续至婴儿期以后[14,15]。此项研究的另一组资料表明,怀孕和哺乳期母亲服用益生菌制剂能显著降低母乳喂养婴儿2岁内特应性皮炎的发生率(15%,47%),并发现服用益生菌的母亲,其乳汁中生长转化因子(TGF2β2)的水平明显高于安慰剂组[16,17]。另一项长期观察表明,给足月儿生后第I周、早产儿生后连续4周口服益生菌(非致病的大肠埃希菌),在生后第10年(早产儿)和第20年(足月儿)能显著减少过敏性疾病的发病(第10年9/77,对照18/55,第20年24/150,对照46/144)[18]。最近(2006年)的一项双盲随机对照研究显示,服用含益生元(低聚果糖和低聚半乳糖)的婴儿配方奶能显著降低高危婴儿湿疹的发病率,6个月时试验组的湿疹发病率为9.8%(10/102),对照组为23.1%(24/104),这一研究首次证实了益生元对婴儿过敏性疾病的预防作用,其结果令人鼓舞,益生元的这种作用是通过增殖肠道中双歧杆菌和乳杆菌实现的[19]。

  5 肠道菌群在过敏性疾病发病中的实验研究

  NOVERR等使用头孢哌酮结合白色念珠菌灌胃,建立了小鼠肠道菌群紊乱模型,当首次吸入烟曲霉后,发现不需要以前的致敏,可以诱导小鼠出现肺部典型的过敏性反应,而不使用抗生素的小鼠则不出现此反应[20]。此后他们又使用2种基因背景的小鼠(BALB/c,C57BL/6),用两种过敏原(烟曲霉和卵白蛋白OVA)进行实验,结果显示肠道菌群紊乱的作用与基因背景和抗原无关,而需要IL213的参与[21]。这直接证实了肠道菌群紊乱能够导致肠道以外—呼吸道过敏反应的发生,提示气道耐受与口服耐受可能同时起作用。

  越来越多的研究证实,肠道菌群在出生后免疫系统发育成熟过程,特别是免疫耐受中起至关重要的作用。一项研究发现在无菌小鼠中,不能诱导Th2介导的免疫耐受,而在新生小鼠重建肠道菌群后则能形成口服免疫耐受,在年龄大的小鼠则无此作用[22]。VONDERWEID等则发现乳酸菌能抑制T细胞增殖,减少Th1、Th2细胞因子释放,同时能诱导调节性T细胞产生TGF2β和IL210,预示着形成免疫耐受[23]。进一步的研究表明,肠道菌群对免疫发育的作用是通过树突状细胞(DC)实现的。DRAKES等的研究显示,益生菌能上调人骨髓来源的DC表达CD80、CD86、CD40和NIHCII类分子,增加IL210的释放,但在功能上益生菌没有促进同种T细胞增殖的能力[24]。BRAAT等的研究则证实,用鼠李糖乳杆菌刺激成熟的DC,在人体内体外均能降低T细胞的增殖反应,减少Th1、Th2细胞因子的分泌,这一作用不是通过上调调节性T细胞因子实现的,提示益生菌通过调节DC功能而降低T细胞反应另有机制[25]。他们的另一项研究发现乳杆菌和肺炎克雷伯杆菌虽然均能诱导DC成熟,使其表达CD83和CD86,但激活Th1细胞的受体主要在肺炎克雷伯杆菌诱导的DC上表达,而乳杆菌诱导的DC产生TNF2α、IL26、IL28和IL212降低,证实益生菌与致病菌对DC调节的差异导致不同的免疫反应[26]。HOARAU等的研究进一步提示,益生菌对DC的作用是由TLR2(Toll2likereceptor,识别病原相关分子模式的受体)途径介导的[27]。这一结果与以前的一项研究相符,该研究证实G+细菌(肠道菌群主要为G+细菌)的肽聚糖(PGN)和脂磷壁酸(LTA),与G-细菌的US一样,可以诱导DC成熟,其作用是由TLR2介导的[28]。另外的两项研究进一步显示,不同的乳酸菌菌株对DC的成熟及其分泌有不同的作用。

  6 展望

  基于目前的研究,有必要对“卫生学说”进行补充和延伸。首先,在年幼期引起免疫反应偏离的机制中,肠道菌群刺激作用的重要性将超过感染的作用,甚至有人提出过敏性疾病的“菌群学说”;其次,免疫调节和抑制性免疫反应对原有Th1/Th2平衡进行补充;最后“卫生学说”中涉及的菌群与宿主的相互作用不仅对过敏性疾病有保护作用,可能对感染、炎症和自身免疫性疾病也有有益的影响[29~31]。

  肠道不仅是消化吸收器官,也是体内最大、最活跃的免疫器官。人体肠道菌群有500多种,总重量约1~1.5纯,其数量约为1014,为人体细胞数的10倍,肠道菌群是随宿主长期进化过程中形成的。大量的流行病学调查、临床研究和动物及人体实验显示,生命早期肠道菌群对宿主的免疫系统的发育成熟起不可替代的作用,免疫系统可能是在与肠道菌群及某些感染病原的相互作用中得到“调整”和“塑造”,使宿主的免疫应答或免疫耐受达到精细的平衡,维持宿主的健康。关于肠道菌群与宿主免疫系统的相互作用机制,即“相互对话”(Cross2talk)才刚刚拉开帷幕,仍需要大量的深入研究。

  【参考文献】

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